Ácido Valproico: usos, beneficios y dosis (Depakote)

Depakote (ácido valproico, valproato, valproato sódico o valproato de magnesio) es un medicamento anticonvulsivo que se ha utilizado durante casi cincuenta años. También se usa para controlar el trastorno bipolar, la esquizofrenia y las migrañas. Pero puede causar una serie de efectos secundarios que van desde náuseas hasta daño hepático.

Sigue leyendo para descubrir más, a continuación, sobre los usos y efectos secundarios de Depakote.

Nota: Con este artículo no estamos recomendando este medicamento. Solo estamos proporcionando información que está disponible en la literatura clínica y científica. Por favor, discuta sus medicamentos con su médico.

¿Qué es Depakote (ácido valproico)?

Depakote es el nombre comercial del ácido valproico. El descubrimiento de los efectos del ácido valproico fue completamente fortuito [1].

El ácido valproico es un ácido graso, creado originalmente por químicos estadounidenses en 1881 y utilizado como un disolvente industrial y farmacéutico. Se usó como solvente en el laboratorio hasta 1963, cuando un científico francés estaba probando la actividad de la medicina a base de hierbas (khellin), utilizando ácido valproico como solvente. Para su sorpresa, descubrió que el ácido valproico solo, el disolvente o “vehículo” aparentemente inactivo, tenía efectos anticonvulsivos [2].

Una vez que se descubrió que el ácido valproico reduce las convulsiones, los científicos comenzaron a probarlo para detectar otros efectos. A partir de ese momento se puso de manifiesto no sólo como un tratamiento para las convulsiones, pero también para la depresión, la manía, y las migrañas. Se mantiene en uso como medicamento hasta el día de hoy [2].

En formulaciones genéricas, el ácido valproico también se conoce como divalproex sódico, valproato, valproato sódico y valproato semisódico [3, 2, 4. 5].

Aparte de Depakote, las marcas comunes incluyen [6, 7, 8, 9]:

• Depakene
• Epilim
• Epival

Pero existen muchos otros, dependiendo del fabricante y del país. Para evitar la confusión, nos referiremos a Depakote y varias marcas como ácido valproico en este artículo (a menos que una reclamación sea específica a Depakote).

Mecanismo de Acción del Depakote (Ácido Valproico)

El ácido valproico es un potente fármaco anticonvulsivo / anticonvulsivo que también es eficaz para reducir los dolores de cabeza por migraña, así como un tratamiento para una variedad de trastornos psicológicos.

Consigue sus efectos a través de múltiples mecanismos diferentes [10, 11, 12]:

• Niveles crecientes de GABA, un neurotransmisor inhibitorio que reduce la sobreestimulación en el cerebro.
• Reducir la comunicación excesiva entre las neuronas (al bloquear los canales de iones de calcio y sodio en el cerebro), que es un desencadenante común de las convulsiones.
• Proteger el cerebro y el crecimiento de nuevas células cerebrales mediante el bloqueo de enzimas en el cuerpo que alteran la actividad de los genes (histona deacetilasas) [13].
• Estas enzimas también pueden aumentar la propagación del cáncer, y el ácido valproico puede ayudar a combatir el cáncer al bloquear sus efectos [14].

Usos de Depakote (Ácido Valproico)

1) Reduce las convulsiones

El uso médico más antiguo y prominente del ácido valproico fue para tratar las convulsiones, y todavía se usa para este propósito en la actualidad.

Un estudio (ensayo controlado aleatorio doble ciego) en 453 niños epilépticos encontró que el ácido valproico fue similar en efectividad a la etosuximida (la medicación antiepiléptica estándar actual) para mejorar las crisis de ausencia. Los niños con convulsiones de ausencia pueden quedarse en blanco y perder el conocimiento durante breves períodos de tiempo [15].

Dos estudios retrospectivos de 544 pacientes con un cáncer cerebral mortal (glioblastoma multiforme) encontraron que el ácido valproico redujo las convulsiones y la supervivencia prolongada (con quimioterapia) [16, 17].

También se usa como parte de la terapia establecida para las convulsiones crónicas (estado epiléptico) en niños [18].

Un estudio de cohorte de 3,622 pacientes encontró que el ácido valproico proporcionaba un control superior de las convulsiones epilépticas causadas por accidentes cerebrovasculares, lo que lleva a menos hospitalizaciones y visitas al servicio de urgencias [17].

Un estudio piloto de 54 pacientes con epilepsia juvenil mostró que las dosis bajas de ácido valproico solo fueron altamente efectivas para reducir el número total y la frecuencia (incidencia) de las convulsiones [19].

En un ensayo controlado aleatorio doble ciego de 72 pacientes con accidentes cerebrovasculares debidos a una rotura de vasos sanguíneos en el cerebro (accidente cerebrovascular hemorrágico), el ácido valproico redujo la aparición de convulsiones en el período temprano después del accidente cerebrovascular y mejoró el funcionamiento mental en estos pacientes [20].

2) Puede prevenir migrañas

En un estudio abierto de seis meses en 97 pacientes con migrañas crónicas (recurrentes), el ácido valproico redujo la frecuencia de la migraña [21].

Este beneficio se confirmó en ensayos clínicos más grandes y el ácido valproico oficialmente aprobado por la FDA para prevenir las migrañas [22].

3) Reduce la ansiedad

El ácido valproico se ha utilizado como un medicamento contra la ansiedad desde finales del siglo XX [23, 24].

En un ensayo abierto con 10 pacientes con trastorno de pánico, el ácido valproico redujo los síntomas de pánico y la ansiedad a la vez que mejoró el estado de ánimo bajo e inestable [25].

Un estudio (ensayo controlado aleatorio simple ciego) de 17 pacientes con trastorno de ansiedad social encontró que el ácido valproico redujo significativamente los síntomas en aproximadamente la mitad de los pacientes [26].

4) Puede ayudar a tratar la depresión

Un pequeño estudio (abierto) de 33 pacientes con trastorno depresivo mayor mostró que el ácido valproico solo podría reducir los síntomas de depresión en hasta un 86% de los pacientes que completaron el estudio después de 8 semanas [27].

En un estudio de 7 meses con 14 pacientes con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, el ácido valproico disminuyó los síntomas y ayudó a prevenir la recaída cuando se agregó a la terapia [28].

5) Puede ayudar a tratar el trastorno bipolar

El ácido valproico se ha utilizado para tratar el trastorno bipolar durante más de 30 años.

Tres metanálisis han concluido que el ácido valproico es altamente eficaz para reducir los síntomas depresivos en personas con trastorno bipolar agudo [29, 30, 31].

Un metaanálisis adicional encontró que tomar ácido valproico regularmente era beneficioso para mantener los síntomas bipolares en remisión [32].

Otro metaanálisis informó que el ácido valproico puede reducir los síntomas de la manía en pacientes bipolares, aunque no es necesariamente el mejor fármaco para tratarlos (un fármaco antipsicótico llamado haloperidol fue el más efectivo para reducir la manía en estos pacientes) [33].

6) Reduce los síntomas de la esquizofrenia

Según un metanálisis, el ácido valproico reduce los síntomas de la esquizofrenia cuando se agrega al tratamiento común (antipsicóticos como el haloperidol). El efecto fue más fuerte cuando se administró a corto plazo (cuatro semanas) [34].

Este hallazgo está respaldado por varios ensayos pequeños de etiqueta abierta [35, 4, 36].

7) Mejora el desorden esquizoafectivo

El trastorno esquizoafectivo está estrechamente relacionado con la esquizofrenia, pero incluye síntomas de depresión y manía, además de los síntomas comunes de la esquizofrenia [37].

En una revisión gráfica de 63 pacientes mixtos (con el trastorno esquizoafectivo o bipolar), el 75% respondió al tratamiento con ácido valproico después de fallar la terapia con medicamentos más comunes (como carbamazepina y litio) [38].

En un estudio retrospectivo de 20 pacientes esquizoafectivos, el 75% de los pacientes mejoraron con ácido valproico solo, sin experimentar efectos secundarios significativos [39].

Finalmente, en un estudio de 15 pacientes con trastornos esquizoafectivos, el ácido valproico redujo la duración y la intensidad de los síntomas durante 2 a 4 años de tratamiento, junto con menos estancias hospitalarias y más cortas [40].

8) Puede ayudar a combatir el cáncer

Un problema común en el tratamiento del cáncer es que las células tumorales a veces pueden desarrollar resistencia a los medicamentos contra el cáncer, reduciendo sus efectos con el tiempo. Sin embargo, el ácido valproico puede volver a sensibilizar algunos tumores a los medicamentos contra el cáncer a los que antes eran resistentes.

Este efecto se ha encontrado en varios tipos de cáncer, incluyendo [41]:

• Cáncer cervical avanzado
• Cáncer de mama metastásico
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas
• Mesotelioma (el tipo de cáncer más comúnmente causado por la exposición al asbesto)

El ácido valproico se considera un «agente epigenético», ya que puede alterar la actividad de los genes, incluidos aquellos que contribuyen a la propagación del cáncer. Bloquea una de las enzimas clave involucradas en los cambios epigenéticos: las histonas deacetilasas. La otra forma de cambios epigenéticos es la metilación [41].

En un estudio retrospectivo de veteranos militares de EE. UU. Con trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, migrañas o convulsiones, los que habían tomado ácido valproico en el pasado tenían tasas significativamente más bajas de desarrollar cánceres de cabeza y cuello relacionados con el hábito de fumar. El ácido valproico no tuvo efecto sobre otros tipos de cáncer (como los cánceres de pulmón, colon y próstata) [42].

9) Puede mejorar la demencia relacionada con el VIH

Aunque el virus del VIH es conocido principalmente por sus efectos en el sistema inmunológico, las infecciones por VIH también pueden causar trastornos cognitivos a medida que la enfermedad avanza hacia el SIDA.

El ácido valproico no previene una infección por VIH ni reduce la capacidad del virus para propagarse dentro del cuerpo [43].

Sin embargo, un estudio (piloto controlado con placebo) en 22 pacientes con SIDA encontró que el ácido valproico mejoró el rendimiento mental en aquellos que tenían trastornos cognitivos relacionados con el VIH [44].

10) Puede reducir la pérdida de cabello

Aunque la pérdida de cabello a menudo puede ser un efecto secundario de tomar ácido valproico durante mucho tiempo, un estudio de 40 pacientes con calvicie de patrón masculino (alopecia androgénica) descubrió que el ácido valproico promovía el crecimiento del cabello cuando se aplicaba en el cuero cabelludo [45].

11) Puede proteger el cerebro

Aunque estos efectos aún no se han estudiado en humanos, varios estudios en animales y células han encontrado que el ácido valproico puede ayudar a proteger el sistema nervioso de daños, entre ellos:

• Enfermedad de Lou Gehrig (esclerosis lateral amiotrófica o ELA): el ácido valproico prolongó la vida útil de los ratones con ELA [46].
• Enfermedad de Parkinson (EP): en un estudio sobre células cerebrales, el ácido valproico puede ayudar a prevenir la muerte de las neuronas, algo crucial para la EP [47].
• Enfermedad de Alzheimer (AD): el ácido valproico puede ayudar a revertir el curso de una AD al hacer que las células madre del cerebro se conviertan en nuevas neuronas, según varios estudios en animales y células [48, 49].
• Esclerosis múltiple (EM): el ácido valproico puede proteger contra la pérdida de neuronas en la retina del ojo que conduce a una pérdida de la visión (neuritis óptica), un síntoma común de la EM, según varios estudios en células y ratones [50, 51].
• Accidente cerebrovascular: el ácido valproico está protegido contra la pérdida de la función cognitiva debido a la pérdida de células cerebrales después de un accidente cerebrovascular, según un estudio en ratas [52].

Efectos secundarios de Depakote (ácido valproico)

El ácido valproico puede causar varios efectos secundarios a corto y largo plazo.

Los efectos secundarios más comunes a corto plazo del ácido valproico incluyen [53, 54, 55, 56]:

• Náusea
• Vómito
• Pérdida del cabello (alopecia)
• Mareo
• Temblores (temblores motores)

Los posibles efectos secundarios a largo plazo incluyen [57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68]:

• Moretones con facilidad
• Daño hepático
• Aumento de peso / obesidad
• Perdida de cabello
• Diabetes
• Síndrome de ovario poliquístico
• Síndrome metabólico
• Pancreatitis
• Síndrome de Parkinson
• Demencia

También hay algunos efectos secundarios que parecen ser específicos de los niños que toman ácido valproico, como [69, 70, 71]:

• Necesidad excesiva de sueño (aumento de la duración del sueño)
• Hipotiroidismo
• Síndrome de Fanconi (un trastorno que afecta la capacidad de los riñones para absorber nutrientes esenciales)

Síntomas de abstinencia de Ácido Valproico

Debido a que el ácido valproico se usa para tratar las convulsiones, las migrañas, el trastorno bipolar y la depresión, la preocupación más común de los pacientes que dejan de tomarlos es que los síntomas de estos trastornos regresarán (remisión) [72].

Aparte de esto, el ácido valproico no suele causar abstinencia cuando las personas dejan de tomarlo. Sin embargo, el retiro puede ocurrir si el tratamiento se detiene de una vez sin reducir gradualmente («disminuyendo») la dosis con el tiempo [73].

Un reporte de caso mostró que dos niños que dejaron de usar ácido valproico experimentaron alucinaciones, y que éstas desaparecieron cuando comenzaron a tomar el medicamento nuevamente [73].

Sobredosis de Ácido Valproico

Cuando se ingiere ácido valproico, se une a las proteínas en el torrente sanguíneo, lo que dificulta que el cuerpo lo elimine. Esto hace que el ácido valproico se acumule fácilmente en la sangre, lo que puede provocar una sobredosis accidental. Es importante vigilar el nivel de ácido valproico en el torrente sanguíneo, especialmente para las personas que lo toman de forma regular o a largo plazo [74].

Los síntomas de una sobredosis de ácido valproico varían ampliamente y pueden incluir [75, 76]:

• Disminución o paro de la respiración (depresión respiratoria).
• Presión arterial baja
• Frecuencia cardíaca rápida (taquicardia)
• Fiebre
• Somnolencia / fatiga
• Náuseas y vómitos
• Diarrea
• Pupilas pequeñas (constrictas)
• Agitación
• Temblores
• Tension muscular
• Inflamación cerebral (edema cerebral)
• Coma

La naloxona, un medicamento que se usa para tratar la sobredosis de opioides, a veces se puede usar para contrarrestar los casos de sobredosis de ácido valproico, especialmente cuando hay síntomas relacionados con la respiración (como depresión respiratoria) [77].

Contraindicaciones del Depakote (Ácido Valproico)

Durante embarazo

Se sabe que el ácido valproico causa defectos de nacimiento y debe evitarse durante el embarazo siempre que sea posible [78].

Algunos estudios sugieren que el uso de ácido valproico se asocia con un riesgo 10-20 veces mayor de malformaciones neurales en los niños en desarrollo, como la espina bífida y el mielocele (protuberancias de la médula espinal debido a la formación incompleta de la columna) [79, 80].

Otros defectos congénitos potenciales incluyen anomalías cardíacas, urinarias, genitales y óseas, con dosis más altas que causan más defectos [81, 82, 83, 84].

Si tiene la Enfermedad del Hígado

El ácido valproico se descompone en el hígado, por lo que las personas con enfermedad hepática deben tener mucho cuidado con sus niveles de ácido valproico. Un hígado dañado es menos eficaz para descomponer los medicamentos, lo que significa que las personas con enfermedad hepática tienen un mayor riesgo de sobredosis de ácido valproico, incluso a dosis que serían seguras para otras personas [74].

Trastornos del ciclo de la urea

Los trastornos del ciclo de la urea son enfermedades genéticas raras que hacen que el cuerpo descomponga las proteínas de manera incorrecta. Esto conduce a una acumulación de amoníaco en la sangre, que puede hacer que el cerebro se inflame, lo que puede provocar síntomas que van desde náuseas y alucinaciones hasta coma. Se sabe que el ácido valproico interfiere con el ciclo de la urea, lo que puede hacer que los trastornos del ciclo de la urea sean aún más peligrosos [85, 86].

Trastornos mitocondriales

Las mitocondrias son las máquinas productoras de energía de cada célula de su cuerpo. Los defectos genéticos pueden evitar que funcionen normalmente, interfiriendo con una amplia variedad de funciones celulares. Esto causa una variedad de problemas que incluyen sordera, ceguera y convulsiones [87].

Debido a que interfiere con el metabolismo hepático, los pacientes con trastornos mitocondriales deben evitar el ácido valproico, ya que esto puede empeorar las convulsiones y causar insuficiencia hepática aguda [88, 89].

Alergias e hipersensibilidades a los medicamentos.

Las personas con alergias o hipersensibilidad a ciertos medicamentos deben tener cuidado al tomar Depakote (ácido valproico), ya que muchos informes de casos han demostrado que puede desencadenar otras alergias y sensibilidades a los medicamentos («reacciones cruzadas»).

Los ejemplos de otros medicamentos que pueden desencadenar reacciones negativas cuando se combinan con ácido valproico incluyen [90, 91, 92]:

• Antidepresivos tricíclicos
• Lamotrigina (un estabilizador del humor)
• Olanzapina (un medicamento antipsicótico)

El ácido valproico también puede desencadenar reacciones negativas si tiene ciertas condiciones de salud, como [93]:

• Infeccion de brucelosis
• Positividad de c-ANCA (un marcador de algunas enfermedades autoinmunes)

También es posible tener una hipersensibilidad al ácido valproico en sí, lo que puede causar síntomas como [94, 95, 91, 96, 92, 97, 98, 99]:

• Inmunidad reducida
• Reducción de la coagulación sanguínea.
• Inflamación de los vasos sanguíneos.
• Inflamación de la piel (dermatitis)
• Inflamación de garganta
• Ganglios linfáticos inflamados
• ojos rojos
• Erupciones similares a la psoriasis
• Fiebre
• Inflamación cerebral (encefalopatía reversible)
• Insuficiencia hepática grave
• Síndrome de disfunción multiorgánica (una reacción inflamatoria de todo el cuerpo que daña los órganos internos)
• Síndrome de Steven-Johnson (un trastorno grave de la piel y las membranas mucosas que causa dolor generalizado, erupciones y fiebre, y que requiere hospitalización)

Interacciones de la droga de Depakote (ácido valproico)

Alcohol

El ácido valproico y el alcohol son degradados por el hígado. Tomarlos juntos puede sobrecargar el hígado, causar daño hepático y hacer que el medicamento se acumule hasta niveles peligrosos en el cuerpo [100].

Combinar estos dos medicamentos también puede causar [100]:

• Somnolencia
• Inquietud
• Mareo
• Pérdida de apetito
• Dolor en las articulaciones
• Dolor muscular
• Depresión

Aspirina

Se sabe desde hace décadas que el ácido valproico puede ser peligroso cuando se combina con la aspirina, lo que a menudo resulta en niveles peligrosamente elevados de ácido valproico en la sangre. Los primeros informes de casos muestran pacientes que tuvieron un aumento en los niveles de ácido valproico activo, y uno desarrolló síntomas de toxicidad por ácido valproico , todos los cuales se resolvieron después de que se suspendió la aspirina [101].

La recomendación de no tomar ambos medicamentos también ha sido respaldada por varias revisiones recientes [102, 103].

Antibióticos

El ácido valproico puede interactuar con los antibióticos, especialmente los de la familia » carbapenem «, como el meropenem. Tomar estos medicamentos juntos puede llevar a una rápida disminución de los niveles de ácido valproico. Debido a que el ácido valproico normalmente reduce la actividad de las neuronas en el cerebro, una caída repentina en los niveles de ácido valproico puede hacer que el cerebro se vuelva demasiado activo, lo que puede provocar convulsiones (incluso en personas que no habían tenido convulsiones anteriormente) [104, 105, 106].

Antiepilépticos

El ácido valproico tiene interacciones conocidas con al menos otros 3 fármacos anticonvulsivos comunes: lamotrigina, levetiracetam y fenitoína.

El ácido valproico y la lamotrigina se descomponen por vías similares en el hígado. Un estudio (abierto, crossover aleatorio) de 18 sujetos varones encontró que el tomar estos medicamentos juntos disminuyó el aclaramiento de lamotrigina (aumentó la vida media del fármaco). Esto llevó a un aumento de los niveles de lamotrigina activa en el cuerpo, lo que podría aumentar el riesgo de toxicidad o sobredosis [107].

Un estudio de 52 pacientes epilépticos encontró que tomar ácido valproico y levetiracetam juntos llevó a un aumento en la cantidad total de ácido valproico activo (no unido) en el cuerpo, aumentando la probabilidad de toxicidad y sobredosis de ácido valproico [108].

Un estudio de caso en un niño de 12 años con epilepsia encontró que el ácido valproico puede liberar fenitoína de las proteínas que se unen a él para inactivarlo durante el transporte a través del cuerpo. Esto puede llevar a niveles peligrosos de fenitoína activada en el cuerpo, lo que lleva a una toxicidad de fenitoína [109].

Esta liberación de fenitoína por el ácido valproico da como resultado un nivel en sangre impredecible de ambos fármacos [110].

Antidepresivos

El ácido valproico tiene interacciones conocidas con al menos otros 4 antidepresivos relativamente comunes: doxepina, venlafaxina, lamotrigina y amitriptilina.

Un estudio retrospectivo de 57 pacientes depresivos encontró que tomar ácido valproico puede conducir a niveles anormalmente elevados de doxepina y venlafaxina, lo que puede provocar efectos tóxicos potencialmente peligrosos [111].

De manera similar, un estudio con 18 pacientes masculinos (cruce aleatorio) encontró que el ácido valproico puede disminuir la velocidad a la que el cuerpo descompone la lamotrigina, lo que podría conducir a niveles activos de este fármaco peligrosamente elevados [107].

Finalmente, un estudio retrospectivo de 66 pacientes con depresión encontró que tomar ácido valproico con amitriptilina también podría conducir a niveles anormalmente altos de amitriptilina activa en el torrente sanguíneo [112].

Antipsicóticos

Dos estudios de casos informan una interacción adversa entre el ácido valproico y la quetiapina, lo que lleva a niveles altos de amoníaco en la sangre, así como a síntomas del delirio, que desaparecieron después de que estos pacientes dejaron de tomar quetiapina [113, 114].

En otro informe de un caso, un paciente que tomaba ácido valproico desarrolló una inflamación del cerebro después de que se añadiera risperidona a su tratamiento [115].

Litio

Dos estudios pequeños (un ensayo controlado aleatorio doble ciego y un cruce aleatorizado, controlado con placebo) en pacientes con manía y controles sanos mostraron que la combinación de ácido valproico con litio (un medicamento comúnmente utilizado para tratar las fases maníacas del trastorno bipolar) fue generalmente segura y no es probable que produzca efectos secundarios adversos importantes [116, 117].

Limitaciones y advertencias

El ácido valproico es un fármaco relativamente antiguo con muchos estudios en humanos y sigue siendo una opción de tratamiento popular para muchas enfermedades diferentes. Sin embargo, la investigación sobre algunos de los usos más recientes, como sus propiedades neuroprotectoras, se basa principalmente en estudios celulares y modelos animales, y puede que no se traduzca necesariamente en usos humanos sin más investigación.

Además, el ácido valproico se utilizó como tratamiento complementario para muchos trastornos de la salud mental, pero no se probó como un tratamiento independiente.